Rivaroxabana para prevenção secundária?

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Texto escrito pelos Drs Fernando Figuinha e Eduardo Lapa.

Estudo apresentado no congresso europeu de cardiologia e publicado no NEJM avaliou se o uso de rivaroxabana isolado ou em combinação com aspirina poderia ser superior ao uso de AAS isolado para prevenção cardiovascular secundária.

Contexto:

Pacientes em prevenção secundária (ou seja, que já possuem doença aterosclerótica diagnosticada) apresentam uma taxa de eventos isquêmicos de até 10% ao ano mesmo usando o tratamento clínico otimizado (aas + estatinas, etc).
A varfarina já se mostrou superior ao aas em prevenção secundária mas às custas de aumento de sangramento.
O estudo Atlas-2 mostrou que o uso de rivaroxabana no cenário pós-IAM tem potencial de reduir fenômenos isquêmicos, apesar de ter tido alguns problemas de metodologia.

Pergunta principal do trabalho:

Será que o uso de rivaroxabana no contexto de prevenção secundária pode reduzir eventos isquêmicos quando usada em combinação ao AAS ou mesmo substituindo este?

Dados do trabalho:

Foi um estudo randomizado duplo-cego, que randomizou 27.395 pacientes com doença vascular aterosclerótica para receber Rivaroxabana 2,5mg 2xd + AAS 100mg 1xd OU Rivaroxabana 5mg 2xd isolado OU AAS 100mg 1xd isolado.
Quem foi incluído no trabalho? Pacientes com coronariopatia E/OU doença arterial periférica.
Foram randomizados 27.395 pacientes.
O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular, AVC ou IAM (conhecido como MACCE).

Resultados:

Resposta à pergunta principal do trabalho – houve redução de desfecho composto com o uso combinado de rivaroxabana e aas de 5,4% para 4,1%. Não houve diferença em relação a aas isolado x rivaroxabana isolada.
Houve tendência a redução de mortalidade geral com a terapia combinada em relação ao aas isolado (de 4,1% para 3,4% com p = 0,01). Como assim tendência se o p é menor que 0,05? Explicaremos melhor nos comentários.
Em relação aos desfechos de segurança, observou-se aumento de sangramentos maiores com o uso de terapia combinada em relação ao aas isolado (de 1,9% subiu para 3,1%). O principal sítio de sangramento foi o TGI. Não houve aumento de AVCH ou de sangramento fatal.
O trial foi interrompido precocemente após 23 meses de seguimento médio por superioridade do grupo Rivaroxabana + AAS.

Opiniões pessoais:

E aí? Resumindo, o trial pode mudar a conduta na prática? Primeiro temos que avaliá-lo do ponto de vista metodológico. Certamente trata-se de trial grande, bem conduzido e que traz resultados confiáveis do ponto de vista metodológico.
Segundo, temos que saber qual foi o tamanho do benefício e do malefício observados. Em relação ao benefício, tenho que tratar cerca de 77 pacientes por período próximo a 2 anos com aas e rivaroxabana para reduzir um evento combinado (morte cv + avc + iam). Por outro lado, a cada 83 pacientes tratados, tenho um sangramento a mais. Então uma coisa anula a outra e praticamente não tenho benefício, certo? Não exatamente. O que aconteceu é que na definição de sangramento usado no COMPASS se um paciente chegasse na emergência com uma epistaxe de fraca intensidade isso já pontuava como sangramento. Obviamente não tem como comparar a gravidade disto com a de um AVC isquêmico, por exemplo. O que os pesquisadores fizeram então foi avaliar o chamado benefício líquido em que eles incluíam apenas sangramentos realmente relevantes (fatal ou sangramento sintomático em órgão crítico). Nesse caso, somando tudo (benefício isquêmico x risco de sangramentos relevantes) chegou-se a um número de 84 pacientes tratados por pouco menos de 2 anos para se ter um evento isquêmico a menos, já descartando aí o aumento do sangramento.
OK. Então existe benefício. Mas ele é clinicamente relevante? Para isso, podemos relembrar este texto. Ou seja, um NNT entre 50 a 100 é considerado de relevância clínica pequena/moderada.
Ah, mas foi comentado que houve inclusive diminuição de mortalidade com a terapia combinada. Mas não chegou a ter significância estatística porque o p foi de 0,01 apenas. Apenas? Não tem aquela história de que sendo <0,05 já está ok? Na verdade, não. Como se trata de desfecho secundário, há a possibilidade do viés das múltiplas comparações. Por isso os próprios autores definiram como sendo relevante neste caso um p < 0,0025. Para entender melhor este assunto, veja este post.
Ok. Mas ainda tem uma pegadinha. Lá em cima foi citado que o estudo foi truncado (interrompido precocemente). Isto não diminui a confiabilidade do trial? Neste caso não, uma vez que quando foi interrompido já havia bem mais de 500 desfechos no cômputo geral.
Resumindo, os resultados do estudo são positivos, de pequena/moderada magnitude em termos de importância clínica. Vou sair usando para todo mundo? Não é bem assim. Primeiro, como já dito, o impacto da terapêutica no trial foi de pequena/moderada monta, como dito. Segundo, há os custos adicionais da terapia. No Brasil nem temos a apresentação de 2,5 mg aplicada no trial mas apenas a título de comparação o tratamento com a rivaroxabana para FA sai por no mínimo 150 reais por mês. Custo expressivo para boa parte dos pacientes. Por fim, houve o aumento do risco de sangramento com a terapia combinada mesmo o trial tendo excluído pctes com risco aumentado de sangramento (ex: AVCH prévio, AVCI recente, uso de dupla antiagregação plaquetária, etc) além de pctes com IC grave e ClCr < 15 mL/min. Então é importante avaliarmos bem o risco de sangramento do paciente antes de instituir a terapia sugerida.
Mas será que a questão está encerrada? Como menciona o Dr Braunwald no editorial do artigo, não está. Há várias outras questões a serem respondidas sobre o assunto. Exemplo: será melhor usar dupla antiagregação plaquetária ou aas + rivaroxabana nesta população? Será que combinar um inibidor P2Y12 (ex: clopidogrel, ticagrelor) com rivaroxabana em dose baixa não seria melhor?
Mais algum dado interessante sobre o estudo? Sim! Observem que o grupo rivaroxabana isolada gerou a mesma redução de risco isquêmico que o grupo aas isolado, apesar de ter aumentado discretamente sangramento. Ou seja, isto corrobora o fato de que pctes com DAC crônica que estão usando rivaroxabana por outro motivo (ex: FA), podem ficar em uso apenas do anticoagulante, sem necessidade do aas. Considera-se como crônico o paciente que não teve síndrome coronariana aguda ou angioplastia nos últimos 12 meses.

Referência: Eikelboom JW et al. COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Eng J Med 2017, August 27.