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A fines de la década de 1960, la medicina siguió al primer alotrasplante cardíaco (es decir, el donante era un ser humano). Aunque los resultados iniciales fueron desalentadores, en ese momento comenzó una evolución que convirtió al TC en el tratamiento de referencia para los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) avanzada. Actualmente, su principal limitación es la escasez de donantes de corazón humano, pero una posible solución a este problema sería el uso de injertos de otros animales: el xenotrasplante de corazón (XTC). A principios de enero de 2022, se informó que el mundo había realizado con éxito el primer XTC utilizando un corazón porcino modificado genéticamente en un hombre con insuficiencia cardíaca con asistencia circulatoria extracorpórea. Este avance solo fue posible gracias a varias investigaciones que ayudaron a elegir tanto las mejores especies como cuáles serían las modificaciones genéticas necesarias para romper las limitantes barreras inmunológicas, fisiológicas e infecciosas y, así, garantizar la supervivencia del injerto y del paciente.
Ya se habían utilizado otros animales para realizar XTC, pero después de evaluar las ventajas y desventajas de cada uno, los cerdos fueron seleccionados por:
1- ser domesticado
2- tener un embarazo corto
3- porque alcanzan la madurez en alrededor de 1 año.
Tras elegir la especie, los investigadores se enfrentaron a un gran desafío: la expresión preexistente de anticuerpos anti-cerdo (AC) en humanos, la incompatibilidad entre las vías del complemento y de la coagulación, y la posibilidad de infección del receptor por retrovirus endógenos. A continuación, hablaremos de cada una de estas dificultades y qué modificaciones se realizaron para hacer posible esta terapia. Hay algunos términos técnicos en el medio del texto, pero no se deje atrapar por estos detalles. Más importante es el mensaje general de cómo los científicos pudieron desarrollar las estrategias necesarias para lograr el éxito del procedimiento.
- Prevención del rechazo hiperagudo:
Si se realiza un trasplante usando un cerdo de tipo salvaje, el daño endotelial ocurre en cuestión de minutos debido a la presencia de AC preformados dirigidos principalmente a ciertos carbohidratos porcinos. Esta unión desencadena un rechazo hiperagudo entre minutos y horas después de la infusión del xenoinjerto. Para evitar el desarrollo de esta complicación, a través de la ingeniería genética, los tres genes principales responsables de las proteínas α-1,3-Gal, Neu5Gc y β4Gal fueron eliminados a través de un “gen knockout”, resultando en cerdos triples knockouts genéticos (GalTKO).
- Prevención del rechazo humoral agudo del xenoinjerto (conocido como rechazo tardío del xenoinjerto – DXR):
La activación del complemento y la desregulación de la coagulación se observan incluso en cerdos GalTKO muy inmunosuprimidos. Esto puede conducir a la disfunción del xenoinjerto en días o semanas, provocando el rechazo. Con la interfaz endotelial entre la sangre porcina y humana, las moléculas tromborreguladoras porcinas como la trombomodulina (TBM), el receptor de la proteína C endotelial (EPCR) y el inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina interactúan de manera ineficiente con varias moléculas en la vía de la coagulación humana. Esto puede resultar en el desarrollo de microangiopatía trombótica en el xenoinjerto y coagulopatía de consumo en el receptor. Estos fenómenos probablemente se deban a la presencia de CA anti-cerdo ya la activación de la cascada del complemento asociada.
Para prevenir el desarrollo de DXR, se produjeron cerdos que expresan al menos 1 de las 3 proteínas (hCD46, hCD55 o hCD59) que modulan negativamente el daño celular causado por el complemento (proteínas de la vía reguladora del complemento humano – hCPRP) y con expresión de trombomodulina humana (hTBM). Estas modificaciones evitarían la coagulopatía de consumo y la microangiopatía trombótica.
Así surgieron los injertos GalTKO.hCD46.hTBM. Este fenotipo de cerdo transgénico triple parece ser suficiente para proteger el xenoinjerto cardíaco de los efectos asociados con los AC preformados, mientras que la aparición de nuevos AC o la amplificación de los AC preexistentes se controla eficazmente mediante anticuerpos monoclonales anti-CD40 asociados con los otros componentes del régimen. inmunosupresor.
- Prevención del rechazo celular agudo en xenoinjertos:
Aunque la infiltración celular intensa del injerto es bastante común poco después del alotrasplante, en XTC solo se ha documentado en unos pocos estudios. Hay dos interpretaciones posibles para este fenómeno: (1) La respuesta humoral se produce con mayor rapidez y fuerza que la respuesta celular, por lo que la DXR normalmente se produce antes de que se pueda observar una infiltración celular intensa. (2) Si la DXR se previene con éxito mediante algunas medidas, estas también previenen una respuesta celular intensa.
- Prevención de la hipertrofia cardíaca:
Después de controlar el entorno protrombótico creado por el desarrollo de corazones GalTKO.hCD46.hTBM, se desarrolló hipertrofia cardíaca importante en injertos, siendo la causa de muerte en mandriles sometidos a xenotrasplante. Esta limitación se resolvió con el uso de un inhibidor de la rapamicina (temsirolimus) asociado a un régimen antihipertensivo agresivo.
- Prevención de la transmisión de infecciones:
Además de las barreras inmunitarias y fisiopatológicas, las enfermedades infecciosas contribuyeron al colapso del entusiasmo por los xenotrasplantes a principios de la década de 2000. Sin embargo, en 2016, a través de una estrategia de ingeniería genética, fue posible desactivar simultáneamente las 62 copias de genes de cerdo que codifican. retrovirus endógenos porcinos (PERV). Dada la falta general de transmisión de PERV a las células humanas normales, parece poco probable que PERV demuestre ser clínicamente importante. Sin embargo, la disponibilidad de cerdos excluidos de los retrovirus endógenos para estudios clínicos ha ayudado a despertar el interés en el campo de XTC ya que, si es necesario, PERV puede eliminarse de las cepas porcinas destinadas a uso clínico.
Ahora hablando del procedimiento específicamente que se realizó el 7 de enero de 2022…
Se desarrolló y usó un cerdo genéticamente modificado de 1 año y 100 kg en este xenotrasplante de corazón centinela obtenido de Revivicor (United Therapeutics Corporation, Virginia, EE. UU.). Todavía se desconocen los detalles exactos de la ingeniería genética: supuestamente se manipularon 10 genes (3 genes Knouckout, 1 alteración para evitar la hipertrofia, 6 genes humanos adicionales), por lo que no está claro si se abordaron todas las vías de activación inmunitarias e inflamatorias relevantes y si el riesgo de transmisión de infecciones ha sido eliminado. A pesar de la falta de detalles clínicos, el xenoinjerto cardíaco en este hombre de 57 años está funcionando bien sin necesidad de fármacos vasopresores o apoyo circulatorio extracorpóreo. El proyecto de investigación tendrá una duración de 3,5 años. El 18 de enero, el paciente se estaba comunicando con quienes lo rodeaban y fue retirado de ECMO.
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- Mehra MR. Cardiac Xenotransplantation: Rebirth Amidst An Uncertain Future. J Card Fail. 2022 Jan 17:S1071-9164(22)00011-2.
- Pierson RN 3rd, Fishman JA, Lewis GD, D’Alessandro DA, Connolly MR, Burdorf L, Madsen JC, Azimzadeh AM. Progress Toward Cardiac Xenotransplantation. Circulation. 2020 Oct 6;142(14):1389-1398.
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