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Todos los que tratamos a pacientes con enfermedades del corazón estamos familiarizados con el tratamiento antiagregante plaquetario doble (TAPD). Esta estrategia, que consiste básicamente en la asociación de ácido acetilsalicílico (AAS) con un inhibidor de P2Y12, está indicada en una serie de situaciones clínicas, especialmente aquellas con sustrato aterosclerótico.
Sin embargo, detrás de los beneficios de protección isquémica que confiere esta asociación, existe un mayor riesgo de sangrado que muchas veces se pasa por alto, siendo la hemorragia intracraneal (HIC) la más grave de ellas. A pesar de que es un evento relativamente poco común (alrededor de 0,2 a 0,3% por año), las tasas de mortalidad por HIC relacionadas con los agentes antiplaquetarios siguen siendo muy altas, alrededor del 60%.
- No recuerdo ningún paciente que tuviera HIC asociada a antiagregantes plaquetarios. ¿Debería preocuparme por este sangrado?
Una revisión reciente publicada en JACC llamó la atención de los médicos sobre el hecho de que la HIC asociada con los antiplaquetarios no es tan infrecuente como podría pensarse. Aunque es poco frecuente, su incidencia acumulada puede ser considerable, dado el gran número de pacientes con enfermedades cardiovasculares que utilizan estos medicamentos en todo el mundo.
En 2019, ocurrieron aproximadamente 4,6 millones de casos de hemorragia intracerebral y subaracnoidea en todo el mundo, y fueron responsables de ≈3,4 millones de muertes y ≈77 millones de años de vida perdidos por discapacidad.
- ¿Todas las hemorragias intracraneales son iguales?
La HIC se puede clasificar según la ubicación del sangrado (intracerebral, subaracnoideo, subdural y epidural) y el mecanismo (traumático vs. no traumático). Los pacientes tratados con agentes antiplaquetarios tienen mayor probabilidad de presentar HIC con complicaciones clínicas graves y peor pronóstico.
Es de destacar que el trauma es un mecanismo importante, a menudo no reconocido de la HIC asociada a los antiplaquetarios. Estos pacientes, aun cuando tengan un TCE aparentemente leve, pueden manifestar una HIC voluminosa y potencialmente grave.
- Para reducir el riesgo de HIC, ¿no sería mejor usar monoterapia con AAS?
De hecho, el riesgo de HIC es mayor entre los pacientes tratados con TAPD en comparación con la monoterapia con AAS. En un metanálisis de ensayos aleatorizados que compararon AAS + clopidogrel frente a AAS + placebo, la terapia antiplaquetaria dual aumentó el riesgo de HIC en un 42 %. Sin embargo, en muchas ocasiones el TAPD sigue siendo obligatorio y confiere beneficios adicionales en cuanto a la reducción del riesgo de eventos isquémicos.
Por otro lado, muchos ensayos clínicos recientes respaldan la posibilidad del uso prolongado de la terapia antiplaquetaria dual, independientemente del P2Y12 asociado. En todos ellos (estudio DAPT, PEGASUS-TIMI 54, THEMIS), el riesgo de HIC fue significativamente mayor en el grupo que más tiempo utilizó la asociación.
- Una vez optado por TAPD, ¿hay diferencia entre los inhibidores de P2Y12 en el riesgo de HIC?
En ensayos aleatorizados de TAPD, el riesgo de tener una HIC fue numéricamente mayor cuando fueron tratados con prasugrel o ticagrelor en comparación con clopidogrel. Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. En ensayos clínicos que compararon prasugrel versus clopidogrel, las tasas de HIC fueron comparables. Sin embargo, en TRITON-TIMI 38, los pacientes que usaban prasugrel con antecedentes de accidente cerebrovascular tenían un riesgo inaceptable de HIC en comparación con clopidogrel, por lo que se restringió el uso de ese medicamento en esta población.
En el estudio PLATO, la incidencia de HIC fue numéricamente mayor en el grupo de ticagrelor, pero sin significación estadística. Sin embargo, los pacientes aleatorizados para recibir AAS + ticagrelor tenían más probabilidades de sufrir una HIC letal que los tratados con AAS + clopidogrel (0,12 % frente a 0,01 %; P = 0,02).
Por otro lado, debido a que se une reversiblemente a las plaquetas, el ticagrelor es el único inhibidor de P2Y12 con el potencial de tener un agente de reversión. De hecho, el bentracimab es un anticuerpo monoclonal que se une al ticagrelor y su metabolito activo con alta afinidad, y se está probando en un ensayo clínico multicéntrico, con resultados prometedores en los estudios de fase 1 y 2.
- ¿Es posible identificar pacientes con mayor riesgo de HIC?
Los principales factores de riesgo de HIC durante el tratamiento antiplaquetario son: bajo peso corporal, edad avanzada, etnia asiática y antecedentes previos de ictus o AIT. Este último, por cierto, es el principal factor de riesgo de hemorragia intracerebral en pacientes con doble antiagregación plaquetaria. Para esta población, se desarrollaron dos puntajes de riesgo para estratificar el riesgo de HIC: el puntaje S2TOP-BLEED y el puntaje Intracranial-B2LEED3. Sin embargo, es importante resaltar que la capacidad discriminativa de estos puntajes fue modesta (estadística-C entre 0,53 y 0,65). Además, estas puntuaciones no han sido validadas para pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo, en quienes el beneficio de TAPD en la reducción de la isquemia recurrente es sustancial en los primeros 30 días.
Independientemente, la mayor parte de la información sobre TAPD proviene de estudios de intervención coronaria. En este escenario, se identificaron varios modelos predictores de riesgo para HIC, siendo los más importantes: sangrado previo, uso crónico de anticoagulación oral, enfermedad renal crónica (TFG estimada <30 mL/min), insuficiencia hepática, anemia (hemoglobina <11 g /dL), trombocitopenia (<100.000/mL) y antecedentes de HIC e ictus isquémico de 6 meses de evolución.
- ¿Qué hacer cuando un paciente con TAPD tiene sangrado intracraneal?
Todos los casos de HCI se consideran una emergencia médica y requieren atención inmediata. Esto incluye estabilización clínica, control de la presión arterial, neuromonitorización intensiva y prevención/tratamiento de convulsiones e hipertensión intracraneal. El neurocirujano debe realizar su evaluación con miras a realizar una craniectomía descompresiva, cuando esté indicada.
Actualmente, no existe una terapia efectiva que pueda revertir rápidamente el efecto de los agentes antiplaquetarios en el contexto de una hemorragia. Incluso la transfusión de plaquetas, por mucho que se use, tiene resultados limitados: los estudios in vitro han sugerido que esta estrategia podría revertir parcialmente el efecto antiplaquetario de clopidogrel o prasugrel, pero carecen de datos in vivo, además de ser ineficaz para revertir los efectos de ticagrelor.
- ¿Cuándo se debe reiniciar la terapia antiplaquetaria para pacientes que han tenido HIC?
El riesgo de hemorragia debe ser evaluado en relación al beneficio de la protección isquémica, al decidir si se debe reiniciar la terapia antiplaquetaria y cuándo. El momento óptimo para la reintroducción de antiagregantes plaquetarios tras un episodio de HIC aún no está definido. El ensayo RESTART aleatorizó pacientes que tenían algún sangrado intracerebral para reiniciar o suspender permanentemente los agentes antiplaquetarios en uso. En general, los pacientes reanudaron la monoterapia con fármacos antiplaquetarios aproximadamente 2,5 meses después del evento hemorrágico y no se observaron diferencias en la tasa de hemorragia intracerebral recurrente entre los grupos.
Esta información es consistente con el hecho de que, en varios ensayos clínicos, tener un ictus previo (isquémico o hemorrágico) es un factor independiente de HIC durante la terapia antiplaquetaria dual. Por lo tanto, se debe evitar el uso de TAPD en pacientes que hayan tenido una HIC a menos que existan circunstancias atenuantes (p. ej., el paciente se sometió a una ICP con un stent durante menos de 30 días).
Conclusiones
- La HIC es rara pero potencialmente grave y mortal en pacientes que usan medicamentos antiplaquetarios.
- El TAPD se asocia con un riesgo 40% mayor de HIC en comparación con AAS aisladamente.
- El riesgo de HIC asociado con TAPD debe considerarse cuidadosamente en pacientes de alto riesgo, como personas de edad avanzada y aquellos con un accidente cerebrovascular/AIT previo.
- Los puntos predictivos pueden ayudar a identificar a estos pacientes con mayor riesgo, mejorando la toma de decisiones compartida con pacientes y familiares.
- La ocurrencia de HIC es siempre una emergencia médica desafiante. Actualmente, no hay agentes de reversión que puedan contrarrestar el efecto antiplaquetario de los inhibidores de P2Y12, mientras que un agente de reversión de ticagrelor se está evaluando en ensayos clínicos.
Referencia:
https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.07.048
