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La medicina ha acumulado impresionantes avances en la prevención y tratamiento de las manifestaciones coronarias y cerebrovasculares de la enfermedad aterosclerótica. Una intervención fundamental y consolidada ha sido el uso de estatinas y ezetimiba en la reducción del colesterol LDL (LDL-c). Sin embargo, en muchos pacientes la reducción de LDL-c a través de estos es insuficiente o no sostenida en el tiempo, lo que implica un riesgo residual considerable de eventos clínicos. Ya sea por efecto insuficiente de las dosis máximas de los medicamentos mencionados; o por efectos adversos limitando su uso o dosis optimizada; o mala adherencia. Un nuevo fármaco aprobado para uso clínico por la FDA en diciembre de 2021 tiene una alta eficacia en la reducción de LDL-c, además de una dosificación muy conveniente para el cumplimiento del paciente (1). Se llama Inclisiran, Leqvio®. Su mecanismo de acción es el resultado del fascinante descubrimiento y dominio del silenciamiento génico postranscripcional (PTGS). Es un mecanismo de protección natural contra la invasión génica, muy conservado en la evolución de las especies y presente en todas las células eucariotas. Se describió inicialmente en 1990 en petunias (2), plantas con flores de América del Sur, y se describió completamente en el nematodo Caenorhabditis elegans (3) en 1998. El mecanismo PTGS consiste en bloquear la transcripción de genes a través de la interferencia de ARN, en este caso de Inclisiran más específicamente. ARN de interferencia pequeño (siRNA). El siRNA degrada el ARN mensajero, esencial en la transcripción de cualquier proteína por parte de las células eucariotas. Tiene una acción específica ligada a las secuencias de pares de bases, lo que proporciona una acción farmacológica más precisa.
El equilibrio del LDL-c sérico depende del equilibrio entre la producción y el aclaramiento, este último depende de la unión de la apolipoproteína B del LDL-c a los receptores hepáticos de LDL (LDLR). La cantidad de LDLR en los hepatocitos está sujeta a la actividad de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), que media en la degradación intracelular de LDLR y evita su retorno a la superficie de los hepatocitos. Por tanto, cuando se bloquea PCSK9, se produce un aumento de LDLR en los hepatocitos y, en consecuencia, un mayor aclaramiento del LDL-c circulante. Prueba concreta de efectividad en la reducción del c-LDL sérico por esta vía ya fue demostrada con el bloqueo de PCSK9 por anticuerpos monoclonales, siendo alirocumab el primero de esta clase aprobado en Brasil en 2016(4). A pesar de su eficacia terapéutica, la administración de anticuerpos monoclonales implica inyecciones periódicas cada 2 o 4 semanas.
Inclisiran es un siRNA que bloquea la producción de PCSK9 en los hepatocitos. Su eficacia para reducir el LDL-c se probó en tres ensayos de fase 3, ORION-9 (5), ORION-10 Y 11 (6). En ORION-9, 482 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fueron aleatorizados para recibir inyecciones subcutáneas de Inclisiran el día uno, a los 3 meses y posteriormente cada 6 meses hasta por 1 año y 3 meses. La edad media fue de 56 años, el 47 % eran hombres, el 94 % blancos, el 10 % diabéticos, el 90 % recibían estatinas, incluido el 75 % que recibían la dosis máxima, y un LDL-c inicial de 153,1 ± 54,0 miligramos por decilitro. Entre 3 meses y 1 año y 3 meses hubo una reducción media de c-LDL del 38,1 % (IC del 95 %, −41,1 a −35,1) y un aumento medio del 6,2 % (IC del 95 %, 3,3 a 9,2) en el grupo de placebo. Una diferencia entre grupos de −44,3 % (IC 95 %, −48,5 a −40,1; P<0,001). La reducción fue independiente de las mutaciones genéticas subyacentes identificadas o en aquellos sin mutaciones identificadas. En ORION-10, 1561 pacientes con enfermedad aterosclerótica manifiestan o su riesgo cardiovascular equivalente fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir inclisiran o placebo. En ORION-11, se aleatorizaron 1617 pacientes con LDL-c elevado a pesar de la dosis máxima tolerada de estatinas. La dosis y los intervalos de inclisiran en ORION-10 y 11 fueron los mismos que en ORION-9. Las poblaciones de ambos ensayos tenían alrededor de 65 años, más del 80 % de raza blanca, el 100 % manifestaba enfermedad aterosclerótica en ORION-10 y el 87 % en ORION-11, alrededor del 45 % de diabéticos en ORION-10 y el 35 % en ORION-11, aproximadamente el 90 % con estatinas en ambos ensayos, alrededor del 70 % con la dosis máxima de estatinas y una media de LDL-c de 105 miligramos por decilitro. Hasta el día 510 de seguimiento hubo una reducción ajustada por tiempo del 53,8 % (IC del 95 %, 51,3 a 56,2) y del 49,2 % (IC del 95 %, 46,8 a 51,6) en ORION-10 y 11 (P<0,001 todas comparaciones versus placebo). En cuanto a los efectos adversos, hubo un poco más de reacciones en el lugar de la inyección, 2,6 % frente a 0,9 % para ORION-10 y 4,7 % frente a 0,5 % para ORION-11, todas leves y temporales.
En resumen, Inclisiran es un fármaco de alta eficacia en la reducción prolongada y sostenida del c-LDL sérico, y que presenta una conveniencia posológica prometedora y sin precedentes en el tratamiento de uno de los principales factores de riesgo de la enfermedad aterosclerótica. A pesar de su eficacia en la prevención de eventos ateroscleróticos clínicos, Como aún no se ha probado, su aprobación por la FDA se basa en el hecho de que el LDL-c es un resultado sustituto bien establecido para los eventos ateroscleróticos, además de su aparente seguridad hasta los estudios de fase III. Normalmente, la FDA suele ser una referencia para las agencias reguladoras en Brasil y en todo el mundo. Seguimos atentos a los resultados de ORION-4, que evaluará el desempeño de Inclisiran en la prevención de eventos ateroscleróticos clínicos en 15 000 pacientes (7). Dados los resultados de los ensayos presentados anteriormente, las expectativas son obviamente altas. Inclisiran es la realización de avances farmacológicos impensables hace unos años, pero precisamente por su novedad exige también una cuidadosa farmacovigilancia. Seguiremos la historia.
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Referencias bibliográficas
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- lntroduction of a Chimeric Chalcone Synthase Gene into Petunia Results in Reversible Co-Suppression of Homologous Genes Ín trans [Internet]. [cited 2022 Feb 22]. Available from: https://njc.rockefeller.edu/pdf4/Class2-NapoliJorgensen1990.pdf
- Fire A, Xu S, Montgomery MK, Kostas SA, Driver SE, Mello CC. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature [Internet]. 1998 Feb 19 [cited 2022 Feb 17];391(6669):806–11. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9486653/
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- Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS, et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med [Internet]. 2020 Apr 16 [cited 2022 Feb 17];382(16):1520–30. Available from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1913805
- Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med [Internet]. 2020 Apr 16 [cited 2022 Feb 17];382(16):1507–19. Available from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1912387
- Stoekenbroek RM, Kallend D, Wijngaard PL, Kastelein JJ. Inclisiran for the treatment of cardiovascular disease: the ORION clinical development program. Future Cardiol [Internet]. 2018 Nov 1 [cited 2022 Mar 2];14(6):433–42. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30375244/
