Anticoagulante Precoce ou Tardio no AVC Isquêmico devido à FA: eis a questão!

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Os anticoagulantes orais de ação direta (DOACs) reduzem o risco de acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial (FA).¹ Mas, e se o paciente tiver um AVC isquêmico tendo como etiologia a FA? Nesse caso, o início precoce do anticoagulante pode aumentar o risco de hemorragia, enquanto o início tardio pode deixar o paciente descoberto quanto ao risco de recorrência precoce do AVC.^1,2

Dada a falta de evidências, as recomendações das atuais diretrizes divergem quanto ao momento de início da anticoagulação. Alguns protocolos sugerem o início da anticoagulação em 1, 3, 6 ou 12 dias após, respectivamente, um ataque isquêmico transitório (AIT) ou após um AVCI minor; moderado ou AVCI grave (Regra dos 1-3-6-12 dias).³ Essa orientação, baseada na observação de que o risco de transformação hemorrágica está relacionado ao tamanho do infarto,^4,5 é seguida em muitos países.^2,6,7 Uma abordagem de estratificação de risco baseada em neuroimagem pode ajudar a minimizar o risco de hemorragia intracraniana.^4,5

Para buscar uma resposta definitiva para esta importante questão, Fischer et al⁸ realizaram um estudo internacional, multicêntrico (ELAN trial), no qual os participantes foram randomizados para receberem anticoagulante precoce (dentro de 48 horas após um AVC minor ou moderado ou no 6º ou 7º dia após um AVC maior) ou mais tardiamente (dia 3 ou 4 após um AVC minor, dia 6 ou 7 após um AVC moderado ou dia 12, 13 ou 14 após um AVC grave). O desfecho primário correspondeu a um desfecho composto de AVC isquêmico recorrente, embolia sistêmica, sangramento extracraniano grave, hemorragia intracraniana sintomática, ou morte por causa vascular dentro de 30 dias após a randomização.

Dos 2013 participantes (37% com AVC minor, 40% com AVC moderado e 23% com AVC grave), 1.006 foram randomizados para anticoagulação precoce e 1.007 para anticoagulação tardia. O desfecho primário ocorreu em 29 participantes (2,9%) no grupo de tratamento precoce e em 41 participantes (4,1%) no grupo de tratamento tardio (risco relativo, -1,18 pontos percentuais; IC95% -2,84 a 0,47) por 30 dias. AVC isquêmico recorrente ocorreu em 14 participantes (1,4%) no grupo de tratamento precoce e 25 participantes (2,5%) no grupo de tratamento tardio (OR 0,57; IC95% 0,29 a 1,07) ao final de 30 dias. Em 90 dias, esta taxa foi de 18 participantes (1,9%) e 30 participantes (3,1%), respectivamente (OR 0,60; IC 95% 0,33 a 1,06). Hemorragia intracraniana sintomática ocorreu em 2 participantes (0,2%) em ambos os grupos por 30 dias.

Neste estudo, a incidência de recorrência de AVC isquêmico, embolia sistêmica, sangramento extracraniano grave, hemorragia intracraniana sintomática ou morte por causa vascular em 30 dias foi estimada em 2,8 pontos percentuais a menos até 0,5% maior (segundo o intervalo de confiança de 95%) com DOAC precoce em relação ao uso tardio de DOAC.

Como devemos considerar esses resultados na prática clínica para pacientes com fibrilação atrial e AVC recente?

No seu conjunto, existe uma baixa probabilidade de que a anticoagulação precoce, de acordo com a definição do ensaio, cause danos em termos de risco de “transformação hemorrágica”. Por outro lado, a diferença estimada entre os grupos na incidência de AVC isquêmico recorrente (que favoreceu o grupo de início precoce), é pequena e não significativa. Essa diferença é aproximadamente metade do benefício absoluto de aproximadamente 2% em uma meta-análise de terapia antiplaquetária dupla precoce em vez de aspirina em AVC leve não cardioembólico ou AIT.

Como outro ponto de referência, o ensaio TIMING⁹ sugeriu a não-inferioridade de um regime de início precoce de DOACs. Uma análise dos dados de registro¹⁰ com início precoce de DOACs de acordo com a “regra de 1-2-3-4 dias” (ou seja, início da anticoagulação 1, 2, 3 ou 4 dias após um AIT, AVC menor, AVC moderado ou grave, respectivamente) também inclinava para um regime de início de anticoagulante precoce, mesmo com um esquema ligeiramente diferente do estudo aqui comentado. A diferença de vários dias no início pode fazer uma pequena diferença nos resultados, talvez uma diferença estatisticamente não mensurável.

Após o ensaio ELAN, ainda temos dúvidas sobre questões práticas relevantes. Com a melhoria da ressonância magnética, é possível detectar conversões hemorrágicas menores em alguns infartos isquêmicos. Como essa pequena hemorragia observada nos exames deveria afetar o início da anticoagulação? O quanto postergar? O mesmo acontece quando pequenas hemorragias ocorrem após trombólise ou trombectomia: Qual seria o limite de hemorragia para adiar a anticoagulação? Ainda há mais perguntas para serem respondidas.

Referências

2. Seiffge DJ, Werring DJ, Paciaroni M, et al. Timing of anticoagulation after recent ischaemic stroke in patients withatrial fibrillation. Lancet Neurol 2019; 18: 117-26.
3. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executivesummary. Eur Heart J 2013; 34: 2094-106.
4. Paciaroni M, Agnelli G, Ageno W, Caso V. Timing of anticoagulation therapy in patients with acute ischaemic stroke and atrial fibrillation. Thromb Haemost 2016; 116: 410-6.
5. Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, et al. Early recurrence and major bleeding in patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation treated with non-vitamin-K oral anticoagulants (RAF-NOACs) study. J Am Heart Assoc 2017; 6(12): e007034.
6. Klijn CJ, Paciaroni M, Berge E, et al. Antithrombotic treatment for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in patients with stroke or transient ischemic attack and non-valvular atrial fibrillation: a European Stroke Organisation guideline. Eur Stroke J 2019;4: 198-223.
7. Jung S, Mattle H, Horvath T. Stroke guidelines of the Bern Stroke Network. Bern University Hospital, 2021
8. Fischer U et al. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. NEJM 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2303048
9. Oldgren J, Åsberg S, Hijazi Z, Wester P, Bertilsson M, Norrving B. Early versus delayed non-vitamin K antagonist oral anticoagulant therapy after acute ischemic stroke in atrial fibrillation (TIMING): a registry-based randomized controlled noninferiority study. Circulation 2022;146:1056-1066.
10. Kimura S, Toyoda K, Yoshimura S, et al. Practical “1-2-3-4-day” rule for starting direct oral anticoagulants after ischemic stroke with atrial fibrillation: combined hospital-based cohort study. Stroke 2022;53:1540-1549.