Coronariopatia Lípides

Estudo REVEAL: por que os inibidores da CETP não vingaram mesmo após um trial positivo?

Eduardo Lapa
Escrito por Eduardo Lapa

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Os inibidores da CETP (colestheril ester transfer protein) são uma classe de medicações hipolipemiantes que vem sendo estudadas há mais de 10 anos. O primeiro grande trabalho avaliando uma destas drogas foi o ILLUMINATE publicado no NEJM. Neste trial a medicação torcetrapib foi testada. No final das contas, houve aumento de eventos cardiovasculares com a nova estratégia. O provável motivo foi o aumento de pressão arterial causado pela droga.

Na sequência outras medicações da mesma classe tiveram resultados negativos em grandes trials de fase 3. O Dalcetrapib no estudo dal-OUTCOMES não reduziu eventos cardiovasculares apesar de melhorar o perfil lipídico. O mesmo ocorreu com o evacetrapib no trial ACCELERATE. Eis que em 2017 tivemos a publicação do estudo REVEAL no mesmo New England Journal of Medicine. O estudo foi conduzido em parte pelo famoso grupo TIMI do Dr Eugene Braunwald. O que foi visto neste estudo?

  • O trial avaliou a medicação anacetrapib.
  • Foram incluídos pacientes com >50 anos e de prevenção secundária, ou seja, que possuíam doença cardiovascular estabelecida.
  • Os pacientes eram randomizados para 2 estratégias: ou atorvastatina isoladamente ou atorvastatina associada ao anacetrapib. Antes do paciente ser randomizado ele entrava em uma fase de run-in em que usava atorvastatina objetivando manter o LDL abaixo de 77 mg/dL.
  • O endpoint primário foi odesfecho composto de morte por doença coronariana+ IAM + necessidade de revascularização miocárdica.
  • Foram randomizados 30.449 pacientes. Destes, 88% possuíam coronariopatia.
  • O LDL médio no início do trial era de 61 mg/dL.
  • As diferenças no perfil lipídico entre os grupos foram marcantes. No grupo anacetrapib, o HDL aumentou 104% em comparação ao placebo, enquanto que o colesterol não-HDL baixou em 17%.
  • Em relação ao desfecho primário, este foi reduzido de 11,8% no grupo placebo x 10,8% no grupo anacetrapib. Não houve redução de morte coronariana. IAM não fatal foi reduzido, assim como a necessidade de procedimentos de revascularização miocárdica.
  • Por que os resultados deste estudo foram diferentes dos outros que avaliaram inibidores da CETP? Os próprios autores sugerem motivos na discussão. Em relação ao torcetrapib, houve o problema do aumento razoável da PA> Já em relação ao dalcetrapib, este parece ter efeito mais brando sobre o perfil lipídico, não causando redução de LDL. O evacetrapib já tem efeitos similares no perfil lipídico mas o trial ACCELERATE teve bem menos pacientes (pouco mais de 12.000) e o seguimento foi bem mais curto do que o do REVEAL (26 meses x 50 meses) o que pode ter diminuído o poder do estudo para encontrar melhora de desfechos.

Apesar dos resultados positivos do trial, poucas semanas após sua publicação a Merck, laboratório que detém a patente da medicação, anunciou que não iria tentar aprovar a medicação no FDA. Ao falar dos motivos, o presidente da área de pesquisa da empresa disse que: “Unfortunately, after comprehensive evaluation, we have concluded that the clinical profile for anacetrapib does not support regulatory filings”. 

Então o trial não serviu de nada? Lógico que serviu. Entre as informações relevantes, podemos destacar:

  • Mais um estudo que mostrou que novas drogas conseguem reduzir risco cardiovascular quando usadas em associação às estatinas. Além do anacetrapib, o ezetimiba, o alirocumab e o evolocumab também mostraram resultados positivos.
  • O trial ratificou a linha de pensamento de que vale a pena reduzir o LDL de pacientes em prevenção secundária além da meta clássica de 70 mg/dL. Enquanto que no grupo placebo o LDL médio era de 64 mg/dL, no grupo anacetrapib os valores ficaram em 38 mg/dL.
  • Mais um trabalho que fala contra a hipótese do HDL como fator de risco. Neste trial houve aumento relevante do HDL mas a redução de eventos observada é mais provavelmente atribuída à queda do LDL, como os próprios autores falam na discussão.

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Sobre o autor

Eduardo Lapa

Eduardo Lapa

Editor-chefe do site Cardiopapers
Especialista em Cardiologia e Ecocardiografia pela SBC

1 comentário

  • Esse resultado sem dúvida chama atenção para a grade elevação do HDL que se tivesse o poder protetor há tanto tempo referido certamente mostraria resultados mais positivos.

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