Os efeitos da sacubitril/valsartana na fração de ejeção pós IAM

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Desde a publicação do trial PARADIM-HF¹ em 2014 (saiba mais aqui), a co-molécula Sacubitril/Valsartana vem sendo testada em diversos cenários da IC. Saindo um pouco do contexto de puramente de IC, o estudo PARADISE-MI² (veja também aqui) testou a Sacubitril-Valsartana versus Ramipril em 5.669 pacientes pós infarto agudo do miocárdio (IAM) para o desfecho de morte cardiovascular, hospitalização por IC ou diagnóstico posteriormente de IC via ambulatorial. Aproveitando-se dessa grande amostra, foi publicado na revista Circulation um subestudo³ interessante, denominado PARADISE Echo Substudy, testando os efeitos da sacubitril/valsartana versus ramipril  na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (VE) e no remodelamento adverso após IAM de alto risco. Vamos ver um pouco mais sobre ele?

Dentre a população do estudo original, foram selecionados pacientes em cenário pós-IAM (entre 0,5 a 7 dias depois do evento índice), que tinham uma fração de ejeção do VE (FEVE) ≤ 40% ou que tiveram congestão pulmonar transitória com necessidade de medicação endovenosa. Além disso, os pacientes precisavam preencher pelo menos 1 dos 8 seguintes critérios de risco: (1) idade ≥ 70 anos, (2) taxa de filtração glomerular < 60 mL∙min-1∙1.73 m2 no rastreio, (3) diabetes, (4) IAM prévio, (5) FA associada aos evento índice, (6) FEVE < 30% associado ao evento índice, (7) Killip III ou IV associado ao evento índice requerendo medicação endovenosa, (8) IAM com supradesnivelamento ST sem reperfusão nas primeiras 24 horas da apresentação. Foram excluídos pacientes que já tinham IC previamente. Isso resultou em 544 pacientes, com idade média de 64 anos, predomínio de homens (74%), sendo 75% pós-IAM com supradesnivelamento ST. Nessas pessoas foram realizadas duas ecocardiografias: uma na randomização e a segunda depois de 8 meses, entretanto, apenas 457 pacientes fizeram esse segundo exame, ocorrendo 22 óbitos. É importante salientar que essas ecocardiografias eram feitas por profissionais treinados, cegos em relação ao grupo de tratamento e medidas com protocolo padronizado. O desfecho primário era de mudança FEVE e no volume do átrio esquerdo (VAE); os desfechos secundários eram mudança nos volumes sistólicos (VSVE) e diastólicos (VDVE) finais do VE. E aí? Acham que teve diferença entre os tratamentos??

Infelizmente, sacubitril/Valsartana não resultou em melhora  na fração de ejeção pós IAM versus o  ramipril, pois não teve diferença na FEVE ou VAE entre os grupos. Notem que escrevemos que não houve diferença entre os grupos, isso não significa que não houve diferença em realizar os tratamentos, ok? No caso, ambos apresentaram melhorias: nos pacientes com FEVE < 40% na randomização, mais da metade deles estavam com FEVE >40% no exame de controle, sendo que 40 a 48% deles haviam uma recuperação de mais de 10 pontos percentuais absolutos. Esses resultados são opostos aos encontrados em um outro estudo semelhante de menor proporção, em que se verificou melhora da FEVE em favor na nova medicação com a ecocardiografia após 6 meses⁴. Entretanto, segundo os autores, a expectativa real não era de superar o ramipril, tendo em vista os resultados de outros grandes estudos, como PRIME⁵ e EVALUATE-HF⁶.

Deixando um pouco de lado o desfecho primário, Sacubitril/Valsartana foi capaz de proporcionar menor aumento no VDVE e maior redução de massa ventricular esquerda indexada quando comparado a Ramipril. O que isso significa?? Bem, os opostos desses índices alcançados pelo Sacubitril/Valsartana estão associados a maior risco de morte cardiovascular, hospitalização por IC ou desenvolvimento de IC após o IAM segundo os dados do PARADISE-MI.  Além disso, a nova substância foi capaz também de aumentar o e’lat no doppler tecidual e o e’ave, além de reduzir o E/e’lat e a velocidade de pico da regurgitação tricúspide. Essas melhorias também demonstraram impacto prognóstico positivo.

Como esse estudo pode impactar na nossa conduta? Dentro desse contexto específico do estudo, se o custo do tratamento não for uma preocupação, Sacubitril/Valsartana parece oferecer sim algumas vantagens modestas em relação aos IECAs em algumas medidas ecocardiográficas com implicações prognósticas, apesar de não ter resultado em melhora na fração de ejeção pós IAM. Entretanto, como muitos de nós médicos estamos inseridos em contextos em que o valor da prescrição impacta bastante na aderência, eventualmente a impossibilidade de manter esse custo mais elevado pode fazer o paciente abrir mão de um benefício relevante que pode ser alcançado pelos acessíveis IECAs. Dessa forma, é nosso papel ponderar todas essas informações a nossos pacientes a fim de combinar o tratamento de maiores benefícios e com melhor equilíbrio de custo.

REFERÊNCIAS

1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
2. Pfeffer MA, Claggett B, Lewis EF, Granger CB, Køber L, Maggioni AP, et al. Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2021;385(20):1845-55.
3. Shah AM, Claggett B, Prasad N, Li G, Volquez M, Jering K, Cikes M, Kovacs A, Mullens W, Nicolau JC, Køber L, van der Meer P, Jhund PS, Ibram G, Lefkowitz M, Zhou Y, Solomon SD, Pfeffer MA. Impact of Sacubitril/Valsartan Compared With Ramipril on Cardiac Structure and Function After Acute Myocardial Infarction: The PARADISE-MI Echocardiographic Substudy. Circulation. 2022; 146(14):1067-1081. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059210?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
4. Rezq A, Saad M, El Nozahi M. Comparison of the Efficacy and Safety of Sacubitril/Valsartan versus Ramipril in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Am J Cardiol. 2021;143:7-13.
5. Kang DH, Park SJ, Shin SH, Hong GR, Lee S, Kim MS, et al. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor for Functional Mitral Regurgitation. Circulation. 2019;139(11):1354-65.
6. Desai AS, Solomon SD, Shah AM, Claggett BL, Fang JC, Izzo J, et al. Effect of Sacubitril-Valsartan vs Enalapril on Aortic Stiffness in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(11):1077-84.