Posso usar DOAC em pacientes dialíticos?

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00Os anticoagulantes orais diretos (DOACs; direct acting oral anti-coagulants) foram uma grande revolução na medicina, sobretudo no tratamento de pacientes com fibrilação atrial (FA). Estudos randomizados pivotais e meta-análises mostraram a superioridade dos DOACs em relação à varfarina no que diz respeito à redução nas taxas de mortalidade e AVC, além de serem mais seguros, com redução de sangramento intracraniano¹. Porém, uma questão ainda ficou em aberto sobre estes medicamentos: não se sabe ao certo qual é o efeito dos DOAC em pacientes dialíticos (Confira também este nosso post: https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/fa-hemodialise-vale-a-pena-anticoagular/.)

Nesse sentido, dois estudos randomizados, recentemente publicados no periódico Circulation, tentaram responder a esta pergunta. O estudo AXADIA AFNET randomizou 97 pacientes com FA e doença renal crônica (DRC)  dialítica para apixabana 2,5 mg duas vezes ao dia versus o antagonista de vitamina K femprocumona (ajustando-se para INR entre 2,0  e 3,0)². Já o estudo RENAL AF randomizou 154 pacientes com FA e DRC em diálise para apixabana 5 mg duas vezes ao dia (com redução da dose pela metade em pacientes com idade ≥ 80 anos ou peso ≤ 60 kg) versus varfarina (também ajustando a dose para um INR de 2,0 a 3,0)³. Os pacientes do estudo AXADIA tiveram um mediana de idade maior (77 versus 68 anos), assim como um escore de CHA₂DS₂-VASc mediano maior (5 versus 4) em relação ao RENAL AF. No estudo AXADIA, o desfecho primário foi um composto de morte, sangramento maior ou sangramento clinicamente relevante não maior pela classificação da ISTH (International Society of Thrombosis and Hemostasis). No RENAL AF, o desfecho primário foi um composto de sangramento maior ou sangramento clinicamente relevante não maior. Ambos os estudos foram desenhados com a hipótese de não-inferioridade do DOAC versus o antagonista de vitamina K em pacientes dialíticos com FA (as margens de não-inferioridade de ambos os estudos foram, respectivamente, de 1,25 e de 1,40, para os respectivos desfechos primários).  O AXADIA foi conduzido na Europa (Alemanha, Suíça e Áustria), enquanto o RENAL AF foi conduzido nos EUA.

Quais foram os resultados?

No estudo AXADIA, o desfecho primário ocorreu em 45,8% dos pacientes do grupo apixabana versus 51,0% dos pacientes do grupo femprocumona (hazard ratio [HR] 0,93; intervalo de confiança [IC] 95% 0,53-1,65; P para não-inferioridade = 0.16). Já no estudo RENAL AF, o desfecho primário ocorreu em 31,5% dos pacientes do grupo apixabana versus 25,5% dos pacientes do grupo varfarina (HR 1,20; IC 95% 0,63-2,30). No AXADIA, a taxa de eventos isquêmicos, o composto de morte, infarto, AVC ou tromboembolismo venoso, não foi diferente entre os grupos apixabana e femprocumona (20,8% versus 30,6% de pacientes com eventos, respectivamente; HR  = 0.76; IC 95% 0,34-1,70). No estudo RENAL AF, a taxa de eventos de AVC ou embolia sistêmica foi semelhante entre os grupos apixaban e varfarina (3,0% versus 3,3%, respectivamente). No estudo RENAL AF, dados farmacocinéticos sugeriram queos níveis plasmáticos da apixabana foram similares entre pacientes dialíticos versus os não dialíticos (estes últimos derivados do estudo ARISTOTLE).

E agora, com estes resultados, já posso usar DOAC em pacientes dialíticos? É importante destacar que, em virtude do pequeno tamanho amostral (em ambos os estudos, o número de pacientes propostos pelos investigadores não foi alcançado), ambos os estudos não tiveram poder suficiente para responder à pergunta proposta. Ou seja, eles não conseguiram mostrar que o DOAC era não-inferior (ou seja, equivalente, pelo menos numa “ultrasimplificação” do conceito) ao antagonista de vitamina K . Se nós olharmos o IC 95% do RENAL AF, por exemplo, ele ainda inclui uma possibilidade de o DOAC causar mais do que o dobro de sangramento em pacientes dialíticos com FA. Tal possibilidade seria clinicamente inaceitável. (Se você tem dificuldades de entender essa história de não-inferioridade, poder, etc, não perca nosso Curso de Medicina Baseada em Evidência: https://lp2.cardiopapers.com.br/mbe-matriculas-perpetuo-vitrine/).

Moral da história: ainda não temos evidência suficiente para usar DOAC em pacientes dialíticos com FA, dada a margem de incerteza muito grande dos dois estudos. Apesar disso, os dados farmacocinéticos sugerem que a apixabana poderia ser uma opção razoável aos antagonistas de vitamina K.  Novos estudos são necessários a fim de responder a duas perguntas: 1) Devemos usar algum anticoagulante em pacientes dialíticos com FA? 2) qual anticoagulante utilizar?

REFERÊNCIAS

1. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955-62.
2. Reinecke H, Engelbertz C, Bauersachs R, Breithardt G, Echterhoff HH, Gerβ J, Haeusler KG, Hewing B, Hoyer J, Juergensmeyer S, Klingenheben T, Knapp G, Rump LC, Schmidt-Guertler H, Wanner C, Kirchhof P, Goerlich D. A Randomized Controlled Trial Comparing Apixaban to the Vitamin K-antagonist Phenprocoumon in Patients on Chronic Hemodialysis: The AXADIA-AFNET 8 study. Circulation. 2022 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062779. Epub ahead of print.
3. Pokorney SD, Chertow GM, Al-Khalidi HR, Gallup D, Dignacco P, Mussina K, Bansal N, Gadegbeku CA, Garcia DA, Garonzik S, Lopes RD, Mahaffey KW, Matsuda K, Middleton JP, Rymer JA, Sands GH, Thadhani R, Thomas KL, Washam JB, Winkelmayer WC, Granger CB; RENAL-AF Investigators. Apixaban for Patients With Atrial Fibrillation on Hemodialysis: A Multicenter Randomized Controlled Trial. 2022; 146(23):1735-1745.