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A descoberta de que os inibidores do Co-transportador sódio-glicose tipo 2 (iSGLT2) reduzem o risco de doenças cardiovasculares e renais em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) teve um efeito substancial na prática clínica. Em estudos com desfechos cardiovasculares, essa classe de medicamentos reduziu eventos adversos cardíacos maiores, hospitalização por insuficiência cardíaca e desfecho renal composto em pacientes com DM2 e alto risco CV, além de desfechos cardiorrenais em pacientes com doença renal crônica (DRC) albuminúrica diabética e não diabética1. Adicionalmente, os iSGLT2 reduzem a hemoglobina glicada (HbA1c) em 0,7% a 1,0%, a pressão arterial sistólica (PAS) em 3 -5 mm Hg, peso de 2 a 4 kg e a sabe-se que a hiperfiltração pode ser atenuada com uso dos iSGLT2 mesmo em monoterapia até em pacientes com DM tipo 1 (embora esta última indicação não esteja aprovada em bula). Uma vez que os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) são também amplamente utilizados nestas mesmas condições, uma pergunta fica no ar: posso combinar iSGLT2 com IECA?
(Para saber mais sobre iSGLT2 na doença renal crônica, só checar em: https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/dapagliflozina-para-prevencao-de-desfechos-renais-e-cardiovasculares/)
Desta forma, à luz do pobre prognóstico associado à hiperfiltração e aos efeitos protetores do iSGLT2 em modelos experimentais de pacientes com DM1 foi pensado que os SGLT2i poderiam promover diminuição da hipertensão intraglomerular, mesmo se usado antes do início clínico da doença renal crônica (DRC). Os mecanismos que justificam a hipertensão glomerular no DM são complexos e envolvem a hiperglicemia, a ativação neuro-hormonal com ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e com consequente vasoconstrição na arteríola eferente, além da superexpressão do próprio SGLT2, o que aumenta a reabsorção de sódio e leva à diminuição da chegada deste íon ao túbulo distal para a mácula densa.
Este sinal, por sua vez, fica incorretamente percebido como uma redução no volume circulante efetivo, levando à vasodilatação da via arteríola aferente (aquela que chega ao glomérulo) e resulta, portanto, na hiperfiltração característica do diabetes.
Para avaliar estes mecanismos envolvidos ao se combinar iSGLT2 com IECA, pesquisadores da Universidade de Toronto conduziram um estudo que tentou investigar os efeitos hemodinâmicos cardiorrenais do tratamento ao combinar iSGLT2 com IECA ( empagliflozina e ramipril ) quanto à supressão neuro-hormonal e ativação de fatores tubulares (SGLT2i), em pacientes com DM1 sem complicações clínicas e com função renal preservada. Este estudo foi publicado em agosto de 2022 no Circulation e foi intitulado de BETWEEN Study [Empagliflozin and ACEi- Effects on Hyperfiltration2.
Nesta pesquisa foi avaliado o efeito do uso por 4 semanas de empagliflozina 25mg versus placebo em pacientes com e sem ramipril 10 mg/d. A hipótese era que ao combinar o iSGLT2 empagliflozina em pacientes já utilizando o IECA ramipril, haveria queda da taxa de filtração glomerular, redução do débito cardíaco e da rigidez arterial, levando à queda da pressão arterial sistólica.
Para isto, foram selecionados 30 pacientes maiores de 18 anos, com DM1 por mais de 6 meses, com Hb glicada entre 6,5-11% com TFG > 60mL/min/1.73m2 e pressão arterial >90/60 mm Hg e ≤140/90 mm Hg. Foram excluídos pacientes com antecedente de hipoglicemia grave, aquela que precisou de atendimento na urgência ou passado de cetoacidose nos últimos 3 meses.
Os pacientes submetidos ao estudo passaram por 6 fases:
- Período de 2 semanas de screening, sem tratamento
- Período de 4 semanas com uso de ramipril
- Período de 4 semanas de uso de empagliflozina ou placebo
- Período de 4 semanas de washout, em que era retirada a empagliflozina
- Período de 4 semanas de cross-over ( quem estava utilizando placebo, passou a utilizar empagliflozina e vice-versa)
- Período de 1 semana de follow-up
Ao final de cada uma destas etapas eram coletadas amostras com pacientes em posição supina e após controle glicêmico por pelo menos 4 horas antes da coleta para mitigar os efeitos da hiperglicemia na filtração glomerular e na ação da empagliflozina. Para evitar a hiperfiltração e ativação do SRAA, os pacientes foram orientados a consumir dieta normoproteica (<1.5g/kg/d) e rica em sódio (>140mEq/d) por 7 dias antes das coletas. Uso de álcool e tabaco também foram proibidos 48h antes.
Para a avaliação hemodinâmica e metabólica cardiorenal foram utilizados os testes:
- Função hemodinâmica renal (taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efetivo): INULINA e para-amino hipurato (PAH).
- Medida da reabsorção de sódio foram realizados o clearance de sódio e de lítio (além das frações de excreção e das taxas de reabsorção tubular proximal e chegada do sódio no túbulo distal)
- Hemodinâmica e medidas cardiometabólicas: MAPA, pressão arterial, pressão arterial média, frequência cardíaca, estimativa da rigidez arterial, velocidade de onda de pulso, taxa de variabilidade da FC, débito cardíaco, volumes de enchimento e resistência vascular periférica, todos de forma não invasiva.
- Medidas laboratoriais e de estresse oxidativo: angiotensina II, angitensinogênio, aldosterona, concentração plasmática de renina, 8-hidroxideoxiguanosina e 8-isoprostano
Os resultados deste estudo revelaram que houve queda na TFG de cerca de 8 mL/min/1.73 m2 nos pacientes que estavam utilizando a terapia combinada ramipril + empagliflozina, quando comparado ao grupo placebo sem efeitos significativos em relação ao fluxo sanguíneo renal. A queda da TFG foi acompanhada de diminuição de cerca de 21.3 mL/min da reabsorção fluida do túbulo proximal, da diminuição da absorção tubular proximal de sódio de 3.1 mmol/min e do estresse oxidativo via redução do 8-isoprostano urinário quando comparado com o grupo placebo.
Combinar iSLGT2 com IECA resultou em efeito aditivo com redução da pressão sistólica em 4mmHg e na diastólica de 3mmHg e com diminuição da resistência arterial. Mas não houve mudanças significativas na pressão observada pelo MAPA, na rigidez arterial, variabilidade da frequência cardíaca ou no débito cardíaco quando foi adicionado a empagliflozina ao ramipril.
Ou seja, a adição do iSGLT2 a pacientes com DM1 em uso de IECA resultou em diminuição da TFG, supressão de marcadores de estresse oxidativo, queda adicional da pressão arterial e da resistência arterial periférica que são fatores de proteção para do risco cardiorenal.
Mas o que há de novo neste estudo?
É o primeiro estudo em humanos que demonstra os mecanismos fisiológicos ao se combinar iSGLT2 com IECA com os em pacientes com função renal preservada e DM1.
E por que é importante?
Porque demonstra que pacientes com DM1 podem se beneficiar do uso dos iSGLT2 com a diminuição dos desfechos cardiorrenais, já que há diminuição dos fatores fisiopatológicos envolvidos nesta doença.
REFERÊNCIAS
1- Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RHM, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019; 393(10166):31-39.
2- Lytvyn Y, Kimura K, Peter N, Lai V, Tse J, Cham L, Perkins BA, Soleymanlou N, Cherney DZI. Renal and Vascular Effects of Combined SGLT2 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition. Circulation. 2022 Aug 9;146(6):450-462. https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059150?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org
