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Aproximadamente metade dos pacientes com insuficiência cardíaca têm fração de ejeção preservada (ICFEp). Além disso, a maioria dos pacientes com ICFEp está acima do peso, e evidências crescentes sugerem que a obesidade e o excesso de adiposidade não são simplesmente comorbidades, mas podem desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento e progressão da ICFEp. A obesidade está associada não só à maior incidência, como também pode piorar os sintomas desta. Agora, novas evidências também mostram que reduzir o excesso de peso pode melhorar os sintomas e a classe funcional nesses pacientes. Estes foram os achados principais do estudo STEP-HFpEF, apresentado no Congresso ESC 2023.
Semaglutida é um potente agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon, que já foi mostrado anteriormente a produzir uma perda de peso substancial em pessoas com sobrepeso e obesidade. O ensaio STEP-HFpEF testou a hipótese de que o tratamento com semaglutida pode melhorar significativamente os sintomas, as limitações físicas e a função de exercício, além da perda de peso, em pacientes com ICFEp e obesidade.
STEP-HFpEF foi um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo realizado em 13 países. O ensaio incluiu pacientes com ICFEp (fração de ejeção ventricular esquerda ≥45%), índice de massa corporal (IMC) ≥30 kg/m2, sintomas de insuficiência cardíaca e limitações funcionais (classe funcional II–IV NYHA, e pontuação resumida do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City [KCCQ-CSS] <90 pontos).
Os participantes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para semaglutida subcutânea semanal de 2,4 mg ou placebo por 52 semanas. O ensaio teve dois desfechos primários: 1) mudança na escala KCCQ-CSS (padrão ouro dos sintomas e limitações físicas relacionados à insuficiência cardíaca); e 2) peso corporal. Desfechos secundários incluíram mudança no teste de caminhada de 6 minutos (TC6m – uma medida validada da função de exercício); um desfecho composto hierárquico de morte, eventos de insuficiência cardíaca e mudança em KCCQ-CSS e TC6m; e mudança na proteína C-reativa (inflamação).
O ensaio incluiu 529 pacientes. A idade mediana foi de 69 anos e 56,1% eram mulheres. O peso corporal e o IMC medianos no início eram de 105,1 kg e 37,0 kg/m2, respectivamente. No início do estudo, 66,2% dos pacientes tinham classe funcional II da NYHA, e 33,8% eram classe III–IV; a mediana do KCCQ-CSS era de 58,9 pontos; e a mediana do TC6m era de 320 metros.
O ensaio atingiu ambos os desfechos primários e todos os desfechos secundários:
- A mudança média no KCCQ-CSS do início até a semana 52 foi de 16,6 pontos com semaglutida versus 8,7 pontos com placebo (diferença estimada de tratamento (DET) = 7,8 pontos, IC95% 4,8 a 10,9; p<0,001).
- A mudança média no peso corporal desde o início até a semana 52 foi de -13,3% com semaglutida versus -2,6% com placebo (DET = -10,7%, IC95% -11,9% a -9,4%; p<0,001).
- Em relação aos desfechos secundários, a mudança média no TC6m foi de 21,5 metros para semaglutida versus 1,2 metros para placebo (DTE = 20,3 metros, IC95% 8,6 a 32,1; p<0,001).
- Para o desfecho composto hierárquico, semaglutida também apresentou mais “vitórias” que o placebo (win ratio = 1,72, IC95% 1,37 a 2,15; p<0,001).
- A mudança média na PCR foi de -43,5% e -7,3% com semaglutida e placebo, respectivamente (DET = 0,61, IC95% 0,51 a 0,72; p<0,001).
- A variação média no NTproBNP em 52 semanas foi de -20,9% e -5,3% para semaglutida versus placebo (DET = 0,84, IC95% 0,71 a 0,98).
Um paciente no grupo semaglutida e 12 no grupo placebo tiveram um evento de hospitalização por insuficiência cardíaca ou visita urgente ao hospital (HR 0,08, IC95% 0,00 a 0,42).
Eventos adversos graves foram relatados em 35 (13,3%) e 71 (26,7%) participantes com semaglutida e placebo, respectivamente (p<0,001).
O STEP-HFpEF mostrou que, em pacientes com ICFEp e obesidade, o tratamento com semaglutida 2,4 mg melhorou os sintomas, limitações físicas e função de exercício, reduziu a inflamação e resultou em maior perda de peso e menos eventos adversos graves em comparação com o placebo.
Até onde sabemos, este é o primeiro ensaio de um agente farmacológico para especificamente direcionar a obesidade como uma estratégia de tratamento para ICFEp, e a magnitude dos benefícios observados é significativa. Isso provavelmente irá impactar a prática clínica, pois coloca a obesidade como um alvo tratável, agora, de forma mais eficaz neste grupo vulnerável de pacientes com ICFEp. Mesmo o estudo tendo sido desenhado para avaliar desfechos substitutos, e com pouco poder para eventos clínicos, foram observadas reduções nas hospitalizações por IC. Estas são descobertas marcantes e apoiam estudos maiores e com desfechos duros com agonistas da GLP-1 em pacientes com ICFEP e obesidade.
Referência:
Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al., on behalf of the STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Semaglutide in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med 2023;Aug 25:[Epub ahead of print].
