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Dapaglifozina reduz eventos cardiovasculares em diabéticos?

Eduardo Lapa
Escrito por Eduardo Lapa

Em 2008 o FDA determinou que todas as medicações novas para diabetes mellitus (DM) teriam que comprovar que não aumentavam riscos de eventos cardiovasculares antes de serem comercializadas. Isso ocorreu devido a estudos que sugeriam aumento de risco de infarto com medicações mais antigas como a rosiglitazona. Desde então, vários estudos de não inferioridade foram conduzidos com novas medicações de forma a provar que estas drogas, quando comparadas ao placebo, não aumentavam o risco de eventos cardiovasculares maiores (o bom e velho MACE em inglês). Entre estes estudos estava o DECLARE-TIMI 58 que avaliou o uso do inibidor SGLT2 dapaglifozina em pacientes diabéticos. O endpoint primário do trial então era justamente ver a segurança da medicação, de forma a comprovar que ela não traria efeitos negativos quando comparado ao placebo. No meio do caminho, contudo, surgiram evidências que drogas desta classe não só não aumentavam o risco de eventos maiores como, pelo contrário, reduziam o risco de eventos, incluindo morte. Isto ocorreu em 2015 com o estudo EMPA-REG que resumimos neste post. A partir daí, os investigadores do DECLARE colocaram um novo endpoint primário de eficácia para avaliar se a dapaglifozina poderia reduzir MACE assim como reduzir um desfecho combinado de morte + internações por IC. Por que especificamente este último endpoint? Porque um dos achados do EMPA-REG foi justamente a redução de internações por IC como vimos neste post. Mas e aí? O que o DECLARE-TIMI 58 mostrou?

Pergunta principal do trabalho:

  • Pergunta inicial ligada à segurança: o uso de dapaglifozina em pacientes diabéticos com eventos cardiovasculares prévios ou com múltiplos fatores de risco é não-inferior ao placebo em relação a eventos cardiovasculares maiores (MACE)?
  • Pergunta ligada à eficácia:o uso de dapaglifozina em pacientes diabéticos com eventos cardiovasculares prévios ou com múltiplos fatores de risco reduz o risco de MACE ou de morte cardiovascular + internações por IC?

Detalhes metodológicos

  • Ensaio clínico, randomizado, multicêntrico, placebo controlado.
  • Foram incluídos pacientes com as seguintes características:
  1. idade ≥ 40 anos
  2. DM2
  3. HbA1c entre 6,5% e 12%
  4. ClCr > 60 mL/min
  5. Evento cardiovascular prévio OU múltiplos fatores de risco CV. Estes englobavam mulheres ≥60 anos ou homens ≥ 55 anos que possuíam um dos seguintes: HAS, DLP ou tabagismo.
  • Os pacientes eram randomizados para receber placebo ou dapaglifozina 10 mg.d.

Resultado

  • Resposta às perguntas principais: o uso de dapaglifozina não reduziu nem aumento o risco de eventos cardiovasculares maiores (MACE).
  • Em relação a um dos desfechos primários, houve redução da combinação morte cardiovascular + internações por IC (5,8% x 4,9%) às custas do último componente.
  • Cerca de 40% dos pacientes do trial eram de prevenção secundária. Quando analisado os subgrupos de prevenção primária e prevenção secundária, os resultados continuaram similares ao do estudo em geral. Ou seja, mesmo no grupo de prevenção secundária não houve redução de MACE com o uso da dapaglifozina.
  • Um dos desfechos secundários analisados foi do impacto sobre a função renal. Observou-se que os pacientes que usaram o inibidor do SGLT2 evoluíram menos frequentemente com piora da função renal (4,3% x 5,6% no grupo placebo).
  • Outros dados relevantes em relação à segurança foi que não foram vistos aumentos de amputações com o uso da dapaglifozina. Este achado havia sido trazido à tona em outro estudo, o CANVAS, no qual a droga canaglifozina aumentou levemente o risco de amputação.
  • Complicações tradicionalmente ligadas aos inibidores da SGLT2 como cetoacidose diabética e infecção urinária ocorreram de forma mais frequente com o uso da dapaglifozina.

Opiniões pessoais:

  • O DECLARE-TIMI 58 vinha sendo bastante esperado por vários motivos: incluiu não apenas pacientes de prevenção secundária como fez o EMPAREG mas também uma população grande de pacientes sem eventos prévios; maior quantidade de pacientes dos 3 estudos com os inibidores da SGLT2; interesse em saber se o benefício cardiovascular dos SGLT2 é um efeito de classe ou se fica restrito a alguns tipos de drogas. Lembrando que a empaglifozina mostrou reduzir não só MACE de forma geral mas também mortalidade enquanto que a canaglifozina reduziu MACE mas sem reduzir mortalidade. Um resumão destes trials prévios pode ser visto aqui.
  • A grande questão levantada é: o trial não mostrou redução de MACE. Por que a empaglifozina e a canaglifozina mostraram mas a dapaglifozina não? Um dos pontos possíveis é que os pacientes deste trial eram menos graves do que o do EMPAREG, por exemplo, uma vez que neste todos os indivíduos tinham eventos cardiovasculares prévios enquanto que no DECLARE 60% eram de prevenção secundária. Contudo, quando vamos analisar os subgrupos, o de pacientes de prevenção secundária do DECLARE também não mostrou redução de MACE. Ah, mas isso poderia ser um erro tipo 2 (quando há efeito benéfico e não detecto por amostra de tamanho pequeno). Veja bem, o EMPAREG teve 7.020 pacientes. A população de prevenção secundária do DECLARE foi de 6.974 pacientes. Ou seja, igual. Não parece ser o caso. Outro ponto levantado pelos autores na discussão é o de que pacientes com doença renal crônica mais avançada foram excluídos do estudo. Em outros estudos, pacientes com DRC mais grave tiveram maior benefício com o uso dos inibidores da SGLT2. Assim, sua exclusão poderia ter “diluído”o benefício cardiovascular da dapaglifozina.
  • Podemos considerar então o trial como negativo? Não de todo. A redução de internações por IC foi um achado relevante e esse sim parece ser um efeito de classe razoavelmente homogêneo entre os inibidores da SGLT2.
  • Mas o que fazer então frente a um paciente diabético com eventos cardiovasculares prévios? Usar ou não inibidores da SGLT2? Pelas evidências existentes, parece sim ser um ótima opção. Mas que medicação usar? Tanto faz empa, cana ou dapaglifozina? Ou devo escolher uma especificamente? Minha opinião pessoal é a de priorizar a empaglifozina uma vez que o EMPA-REG outcomes foi o único dos 3 estudos a mostrar redução de mortalidade. Além disso, o preço da empaglifozina e da dapaglifozina são bem próximos. Será que o pessoal da endocrinologia concorda com este ponto de vista? Falamos com o Dr Bruno Halpern, doutor em medicina pela Faculdade de Medicina da USP (FMUSP) que disse: “Considerando as evidências científicas atuais, minha tendência seria sim de priorizar o uso da empaglifozina em pacientes de prevenção secundária”.

Resumo da ópera:

  • Dapaglifozina não alterou a incidência de desfechos cardiovasculares maiores no estudo DECLARE-TIMI 58.
  • Houve redução de internações por insuficiência cardíaca mas morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e AVC não mostraram diferença significativa entre os grupos estudados.

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Sobre o autor

Eduardo Lapa

Eduardo Lapa

Editor-chefe do site Cardiopapers
Especialista em Cardiologia e Ecocardiografia pela SBC

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