Inibidor do fator XIa no tratamento do AVC

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O asundexian é um novo inibidor oral do fator XIa que está sendo avaliado no tratamento de várias indicações clínicas, incluindo síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral (AVC) e fibrilação atrial (FA). (Quer saber mais sobre esta nova via de anticoagulação? Não perca este nosso resumo https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/nova-terapia-anti-trombotica-inibidor-de-fator-xi/)

O estudo PACIFIC-Stroke¹, publicado por Dr. Ashkan Shoamanesh, do Population Health Research Institute, em Hamilton no Canadá, foi o primeiro estudo randomizado comparando a inibição do fator XIa versus placebo, para prevenção secundária de AVC  não-cardioembólico. Os resultados do PACIFIC-Stroke indicam que o potencial do inibidor do fator XIa asundexian no AVC em pacientes selecionados deve ser mais investigado.

Sabe-se que pacientes com AVC isquêmico têm risco aumentado de ter outro AVC, e a terapia antiplaquetária de longo prazo é recomendada para reduzir a recorrência.² Estima-se que mais de 6% dos pacientes com AVC isquêmico não-cardioembólico terão outro AVC dentro de um ano, apesar tratamento recomendado pelas diretrizes.³  Há evidências emergentes de que os inibidores do fator XIa, como o asundexian, podem prevenir a trombose sem aumentar o sangramento.^4,5

O estudo de fase 2b PACIFIC-Stroke investigou, então, a eficácia, a segurança e a dosagem ideal de asundexian para prevenção secundária de AVC após uma isquemia cerebral não-cardioembólica agudo. O estudo clínico foi realizado em 196 centros, compreendendo 23 países. Um total de 1.808 pacientes foram randomizados dentro de 48 horas (intervalo médio de 36 horas) do AVC isquêmico não-cardioembólico, de forma duplo-cega, 1:1:1:1 para asundexian 50 mg diários (n = 447), asundexian 20 mg diários (n = 450), asundexian 10 mg diários (n = 455), ou placebo (n = 456), com seguimento por seis e 12 meses.

A média de idade foi de 67 anos e 34% eram mulheres. Os participantes foram submetidos à ressonância magnética (RM) de crânio no início do estudo e após seis meses, com imagens analisadas independentemente por dois radiologistas cegos para a alocação do tratamento.

Os critérios de inclusão compreendiam:

1. Idade ≥45 anos;
2. AVCI não-cardioembólico com sinais e sintomas com duração ≥24 horas ou subclínico documentado por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM);
3. Neuroimagem (TC ou RM) descartando AVC hemorrágico ou outra doença que possa explicar os sintomas (por exemplo, tumor cerebral, abscesso, malformação vascular);
4. Randomização dentro de 48 horas após o início dos sintomas.

Já os critérios de exclusão englobavam:

1. AVCI prévio nos últimos 30 dias antes do evento-índice;
2. História de fibrilação atrial (FA) ou suspeita de fonte cardioembólica de AVCI;
3. Disfagia com incapacidade de engolir com segurança a medicação do estudo;
4. Contra-indicação para realizar RM crânio;
5. Sangramento ativo ou presença de discrasia sanguínea.

O desfecho primário de eficácia, para prevenção de AVCI ou isquemia cerebral subclínica em 6 meses para asundexian 50 mg diários vs. asundexian 20 mg diários vs. asundexian 10 mg diários vs. placebo, foi: 20,1% vs. 22,0% vs. 18,9% vs. 19,1% (todos asundexian versus placebo, p = 0,80).

O desfecho primário de segurança, sangramento maior ou não-maior mas clinicamente relevante, foi: 4,3% vs. 3,1% vs. 4,3% vs. 2,4% (todos asundexian vs. placebo, p > 0,05). O resultado primário de segurança não aumentou significativamente em 12 meses com asundexian, ocorrendo em 2,4% dos pacientes atribuídos ao placebo e 3,9% daqueles atribuídos ao asundexian (HR 1,57, IC 90% 0,91-2,71).

Como desfechos secundários (para asundexian 50 mg diários vs. asundexian 20 mg diários vs. asundexian 10 mg diários vs. placebo):

1. AVCI recorrente ou ataque isquêmico transitório (AIT): 5,4% vs. 6,2% vs. 7,7% vs. 8,3% (p > 0,05); razão de risco para asundexian 50 mg vs. placebo: 0,64, intervalo de confiança de 95% 0,41-0,98;
2. Transformação hemorrágica de AVC: 0% vs. 0,4% vs. 1,1% vs. 1,4% (p > 0,05)

Durante o seguimento total (mediana de 10,6 meses), ocorreram 125 AVCs sintomáticos recorrentes ou AIT, 38 (8,3%) no grupo placebo, 35 (7,7%) no grupo asundexian 10 mg, 28 (6,2%) no grupo 20 mg e 24 (5,4%) no grupo 50 mg. Em uma análise exploratória secundária, AVC isquêmico recorrente ou AIT foi reduzido entre os pacientes designados para asundexian 50 mg em comparação com placebo (razão de risco [HR] 0,64, intervalo de confiança de 90% [IC] 0,41-0,98), com a maior redução entre aqueles com placa aterosclerótica extracraniana ou intracraniana (HR 0,39, IC 90% 0,18–0,85).

Os resultados deste estudo de fase 2b indicam que o asundexian não reduziu o desfecho composto de infarto cerebral subclínico ou AVCI em comparação com placebo em pacientes com AVCI não-cardioembólico agudo. Quanto ao desfecho de segurança, não foi observado aumento de sangramento no grupo intervenção. Na análise de subgrupo, parece haver um benefício com asundexian 50 mg versus placebo para AVCs sintomáticos recorrentes e AITs, particularmente entre pacientes com aterosclerose. Esse achado deve ser considerado como gerador de novas hipóteses e o asundexian deverá ser testado em um estudo de fase 3 entre pacientes AVCI.

Desse modo, o estudo PACIFIC-Stroke mostrou que o asundexian não reduziu o desfecho composto de infarto cerebral subclínico ou AVC isquêmico em comparação com placebo entre pacientes com AVCI não-cardioembólico agudo. A eficácia e segurança do inibidor do fator XIa no  AVC isquêmico deve ser investigada em estudos futuros fase 3.

 

Referências:

¹Shoamanesh A, Mundi H, Smith EE et al. Factor Xia inhibition with asundexian after acute non-cardioembolic ischaemic stroke (PACIFIC-Stroke): an international, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. The Lancet. 2022. Doi:10.1016/S0140-6736(22)01588-4.

²Dawson J, Béjot Y, Christensen LM, et al. European Stroke Organisation (ESO) guideline on pharmacological interventions for long-term secondary prevention after ischaemic stroke or transient ischaemic attack. Eur Stroke J. 2022. Doi:10.1177/23969873221100032.

³Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013;369:11–19.

⁴Hsu C, Hutt E, Bloomfield DM, et al. Factor XI inhibition to uncouple thrombosis from hemostasis: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2021;78:625–631.

⁵Piccini JP, Caso V, Connolly SJ, et al. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet. 2022;399:1383–1390. (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00456-1/fulltext)