Esta publicação também está disponível em:
Português
O uso de testosterona em homens com declínio relacionado à idade nos níveis de testosterona tem sido controverso. O início dos anos 2000 anunciou um aumento acentuado nos testes e prescrições de testosterona nos Estados Unidos, principalmente em homens com mais de 40 anos de idade. Enquanto o uso de reposição de testosterona em homens com declínios de testosterona relacionados à idade aumentou, a falta de dados definitivos sobre a segurança cardiovascular da reposição de testosterona neste grupo permaneceu uma grande preocupação. Estudos de coorte retrospectivos e meta-análises produziram resultados conflitantes, e muitos estudos não tinham poder adequado para avaliar eventos cardiovasculares. Em 2014, o FDA emitiu uma comunicação de segurança de que o uso de testosterona pode aumentar o risco de ataques cardíacos e derrames. A FDA também exigiu que os fabricantes de produtos de testosterona conduzissem um teste de desfecho cardiovascular para avaliar se o risco existe entre os usuários desses produtos. O ensaio TRAVERSE foi concebido em resposta a esta orientação.
O estudo procurou determinar se a terapia de reposição de testosterona (TRT) aumentava o risco de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) em homens de meia-idade e idosos com baixos níveis de testosterona (<300 ng/dL medidos pela manhã). Esse foi um ensaio clínico de fase 4, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de não-inferioridade, orientado por eventos, realizado em 316 locais de ensaios clínicos nos Estados Unidos. O ensaio foi financiado por um consórcio de fabricantes de testosterona, liderado pela AbbVie, e supervisionado pelo Cleveland Clinic Coordinating Center for Clinical Research (C5Research).
O estudo randomizou 5.198 participantes para receber diariamente 1,62% de gel de testosterona transdérmica ou gel de placebo. As doses foram tituladas para manter os níveis de testosterona entre 350 e 750 ng/dL. O desfecho primário de segurança foi o composto de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal. Pacientes com doença cardiovascular preexistente e aqueles com alto risco de doença cardiovascular foram incluídos.
A média de idade dos pacientes foi de 63 anos, 80% eram brancos e 54% tinham doença cardiovascular preexistente. Após 22 meses de acompanhamento, o desfecho primário de MACE ocorreu em uma taxa semelhante em ambos os grupos, especificamente em 7% do grupo testosterona e 7,3% do grupo placebo (HR, 0,96; IC95% de 0,78 a 1,17; P<0,001 para não-inferioridade), atendendo ao requisito de segurança cardiovascular do FDA.
A adesão a longo prazo ao tratamento e retenção foi baixa, com 61% dos pacientes em ambos os grupos descontinuando o medicamento do estudo antes da conclusão do estudo e 21% saindo do estudo. Várias análises de sensibilidade ajustadas para a influência das interrupções ou descontinuações do medicamento do estudo confirmaram o achado de não inferioridade.
Ao comparar a incidência de eventos adversos entre os dois grupos, houve uma maior incidência de embolia pulmonar, fibrilação atrial, arritmias não fatais que requerem intervenção e lesão renal aguda no grupo testosterona, quando comparada ao grupo placebo.
Embora os resultados do estudo sustentem que a segurança cardiovascular da reposição de testosterona em homens de meia-idade e mais velhos não é inferior ao placebo, o desenho do estudo e os resultados também destacam que há efeitos colaterais potencialmente graves associados, e o uso de testosterona deve ser considerada no contexto de um diagnóstico de hipogonadismo. A importância de identificar e tratar causas reversíveis de hipogonadismo não deve ser subestimada. No geral, esses resultados permitirão que os médicos tenham uma discussão mais embasada, informando aos pacientes com estas características sobre os benefícios e riscos da terapia de reposição de testosterona.
Os autores concluem que entre homens com doença cardiovascular estabelecida ou alto risco de eventos cardíacos e com baixos níveis de testosterona, a “TRT foi bem tolerada e não-inferior ao placebo em relação ao MACE durante um período médio de acompanhamento de 22 meses“.
Mas, cuidado ao assumirmos que testosterona é “tão segura quanto placebo”. Apesar de a TRT ter sido considerada “não inferior” em relação aos eventos cardiovasculares, ela resultou em um aumento na incidência de fibrilação atrial, embolia pulmonar e arritmias. Isso destaca uma limitação importante dos estudos de não-inferioridade. Embora estes possam mostrar que um novo tratamento não é pior que um tratamento existente (ou placebo) em relação a um desfecho específico, eles não necessariamente capturam todas as diferenças possíveis entre os grupos.
Com isso, pode ser prudente evitar o uso de reposição de testosterona em homens com eventos tromboembólicos prévios, e, talvez, até mesmo naqueles com fibrilação atrial paroxística ou insuficiência renal prévia.
Este estudo não aborda a segurança da testosterona em pessoas normais que a utilizam para fins de hipertrofia muscular ou estéticos: ele se aplica apenas a pacientes com hipogonadismo sintomático e baixos níveis de testosterona. O estudo teve uma taxa relativamente baixa de adesão e retenção, o que não é incomum em estudos de condições sintomáticas. Considerou-se que esse problema não afetou significativamente os resultados, já que mais da metade daqueles que descontinuaram a participação no estudo o fizeram após o início das visitas de final de estudo e os dados do resultado estavam disponíveis para > 80% dos acompanhamentos.
Em resumo, a terapia com testosterona parece geralmente segura do ponto de vista cardiovascular geral, mas pode vir com riscos que devem ser ponderados em equilíbrio com seus benefícios potenciais em um paciente cujo hipogonadismo pode estar afetando sua qualidade de vida geral.
Referência:
Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, et al; TRAVERSE Study Investigators. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med. 2023 Jun 16. doi: 10.1056/NEJMoa2215025.
